Die Physiologie und Pathophysiologie von Inhibitor-1 in vivo: Generierung und Phänotypisierung von Mäusen, die phospho-mutierte Formen des ... und konditional überexprimieren - Softcover

Inhibitor-1 (I-1) ist ein Verstärkerelement der beta-adrenergen-Signalkaskade, das nach PKA-Phosphorylierung die kardiale Phosphatase-1 inhibiert. Eine PKCalpha-Phosphorylierung führt zum funktionell gegensinnig Effekt und mindert seine Aktivität. Da I-1 im insuffizienten Myokard stark herunterreguliert ist und dies zur beta-adrenergen Subsensitivität beiträgt, könnte I-1 in der Therapie der Herzinsuffizienz relevant sein. Zwei konditionale Mausmodelle mit herzspezifischer Expression von phosphospezifisch mutierten I-1 Formen wurden auf einem I-1 Knockout Hintergrund generiert. Dies ermöglichte eine sorgfältige Analyse einer bidirektionalen I-1 Ursachen-Wirkungsbeziehung. Dabei wurde erstmalig gezeigt, dass eine I-1 Überaktivität die kontraktile Funktion verbessert, gleichzeitig aber gegenüber Katecholamin-getriggerten Arrhythmien sensitiviert. Im Kontext einer chronischen beta-adrenergen Stimulation und im Alterungsprozess konnte I-1 als ein ungünstiges Element der beta-adrenergen Signalkaskade demaskiert werden. Die Daten sprechen gegen eine therapeutische Überexpression von I-1 in der Herzinsuffizienz. Sie favorisieren vielmehr eine Inhibition von I-1 als therapeutische Option.

Katrin Wittköpper, geboren 1979 in Düsseldorf, ist Apothekerinund hat nach dem Studium der Pharmazie an derLudwig-Maximilians-Universität in München am Institut für Exp.und Klin. Pharmakologie Hamburg im Juli 2009 promoviert. SeitSeptember 2009 ist sie als Wissenschaftlerin in der AbteilungPharmakologie der Universitätsmedizin Göttingen tätig.